Do pierwszego wystąpienia zbrojnego doszło w getcie 18 stycznia 1943 r., kiedy wkroczyły do niego oddziały niemieckie mające deportować do obozu zagłady w Treblince 8 tys. Żydów. Tym razem jednak Niemcy napotkali zbrojny opór członków ŻOB. W ciągu czterech dni nierównej walki poległo kilkuset Żydów. Naziści wywieźli w tym czasie ok. 4 tys. osób, ale potem akcja została przerwana. Podstawowym problem żydowskich bojowników z ŻOB i ŻZW był brak broni. Niewielkie dostawy od polskiego podziemia nie wystarczały. Starano się więc różnymi sposobami zdobywać broń po "aryjskiej" stronie i dostarczać ją na teren getta. W podziemnych wytwórniach produkowano butelki zapalające, żarówki wypełnione kwasem siarkowym i granaty. Jesienią 1942 r. na terenie getta mieszkańcy zaczęli budować tunele, bunkry i schrony. Większość z nich nie miała już złudzeń, co do niemieckich planów i zdawała sobie sprawę, że ludność wywożona z getta jest mordowana.

Walki wybuchły na nowo rankiem 19 kwietnia 1943 r., kiedy 850 żołnierzy Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia, liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie ponownie wkroczyły na teren getta. Dowodził nimi gen. SS Jurgen Stroop.

W walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. żołnierzy Wehrmachtu, SS oraz pomocniczych oddziałów ukraińskich, litewskich i łotewskich. Przeciwko powstańcom użyte zostały pojazdy opancerzone oraz artyleria.

Przez blisko miesiąc warszawskie getto prowadziło bój z wojskami niemieckimi. Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta. Paląc i niszcząc dom po domu zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.

Podejmowane w ograniczonym zakresie przez polskie podziemie (nieliczne oddziały Kedywu, Socjalistycznej Organizacji Bojowej i GL) próby pomocy osamotnionym bojownikom żydowskim zakończyły się niepowodzeniem.