W latach 2000-2001 pracował jako doradca sekretarza Komitetu Integracji Europejskiej Jacka Saryusz-Wolskiego (niegdyś wiceprzewodniczącego PO, obecnie europosła niezrzeszonego, współpracującego z PiS), a później, w latach 2004-2009 doradzał delegacji PO w Parlamencie Europejskim.

Jako europoseł (2009-2013) Trzaskowski zasiadał w dwóch komisjach: Rynku Wewnętrznego oraz Ochrony Konsumentów i w Komisji Konstytucyjnej. - Do moich najważniejszych zadań należał udział w negocjacjach wieloletniego budżetu UE na lata 2014-2020, z którego do Polski trafi 400 mld złotych - napisał polityk na swej stronie internetowej.

27 listopada 2013 r. Trzaskowski został powołany na urząd ministra administracji i cyfryzacji w rządzie Donalda Tuska. Zajmował się wówczas m.in. ochroną danych osobowych w sieci, cyberbezpieczeństwem i dostępnością treści w internecie dla niepełnosprawnych. Odpowiadał też za współpracę z samorządami.

Niespełna rok później, gdy Tusk został szefem Rady Europejskiej, jego następczyni Ewa Kopacz powierzyła Trzaskowskiemu stanowisko wiceministra spraw zagranicznych ds. Unii Europejskiej i swego pełnomocnika ds. Rady Europejskiej. W ten sposób obecny kandydat na prezydenta Warszawy stał się główną osobą odpowiedzialną za kontakty rządu z Brukselą i - jak podkreślił na swej stronie internetowej - prowadził w imieniu szefowej rządu "najważniejsze z punktu widzenia Unii Europejskiej negocjacje".

W 2015 r., startując jako "jedynka" listy PO w Krakowie, został posłem. Otrzymał 47 tys. głosów. Na początku 2016 r. został wybrany do Zarządu Krajowego PO, a kilka miesięcy później Grzegorz Schetyna zaprosił go do współpracy w "Gabinecie Cieni", gdzie otrzymał funkcję ministra spraw zagranicznych. W marcu 2017 r. Trzaskowski został wiceprzewodniczącym Europejskiej Partii Ludowej, gdzie zastąpił swego dawnego promotora, Jacka Saryusz-Wolskiego. EPP to od lat najbardziej wpływowa rodzina polityczna w Europie, zrzeszająca partie chadeckie i centroprawicowe z całego kontynentu. W Polsce należą do niej PO i PSL.

Trzaskowski zna pięć języków obcych: angielski, francuski, hiszpański, włoski i rosyjski. Jest miłośnikiem literatury, jak mówi, zebrał już ok. 12 tys. książek. Część z nich tworzy bibliotekę w jego warszawskim biurze poselskim przy ul. Pięknej.

Druga pasja Trzaskowskiego to narciarstwo. - Na nartach nauczyłem się jeździć, gdy miałem trzy lata. Zimą każdą wolną chwilę spędzam w górach. Latem narty zamieniam na deskę windsurfingową i nurkuję - napisał kandydat na swej stronie internetowej.

Jest żonaty. Małgorzata Trzaskowska pracuje w stołecznym ratuszu, w biurze rozwoju gospodarczego. Trzaskowski jest ojcem 14-letniej Oli i 9-letniego Stasia. Ma psa Bąbla, buldoga francuskiego.